弘仁5年（814年）讃岐国（香川県）金倉郷に誕生。多度郡弘田郷の豪族・佐伯一門のひとり。俗姓は和気。字は遠塵。空海（弘法大師）の甥（もしくは姪の息子）にあたる。生誕地は善通寺から4kmほどのところ。幼少から経典になじみ、15歳（数え年、以下同）で比叡山に登り義真に師事、12年間の籠山行に入る。

承和12年（845年）役行者の後を慕い、大峰山・葛城山・熊野三山を巡礼し、修験道の発展に寄与する。承和13年（846年）延暦寺の学頭となる。仁寿3年（853年）新羅商人の船で入唐、途中で暴風に遭って台湾に漂着した。

天安2年（858年）唐商人の船で帰国。帰国後しばらく金倉寺に住み、寺の整備を行っていた模様。その後、比叡山の山王院に住し、貞観10年（868年）延暦寺第5代座主となり、園城寺（三井寺）を賜り、伝法灌頂の道場とした。後に、比叡山を山門派が占拠したため、園城寺は寺門派の拠点となる。

寛平3年（891年）入寂、享年78歳。三井寺には、円珍が感得したとされる「黄不動」「新羅明神像」等の美術品の他、円珍の手による文書が他数残されており、日本美術史上も注目される。